前言

在与病毒的漫长斗争中，疫苗成为我们最强有力的武器之一。从曾经肆虐全球的天花病毒到如今依然困扰人类的流感病毒，疫苗始终保护着我们的健康。病毒遵循一种“极简主义”结构，由蛋白质外壳和内含的遗传物质（DNA或RNA）构成。蛋白质不仅能保护遗传物质免受宿主免疫系统的攻击，还能帮助病毒顺利进入宿主细胞，从而实现入侵与复制等过程。单纯的病毒蛋白质缺乏遗传物质，便如同“空壳”，不具备传播性，但却能让免疫系统识别并记住病毒的特征，激发免疫反应。基于这一原理，科学家们着手研发病毒疫苗，为免疫系统进行“模拟演习”，以便有效识别和抵御病毒。深入解析病毒的蛋白结构，便是疫苗研发的核心“密码”。

基于蛋白结构的疫苗设计理念

传统疫苗的研发多依赖经验，而随着结构生物学与免疫学的发展，新的基于蛋白抗原结构的疫苗设计方法逐渐崭露头角。这些新方法能提供病毒表面蛋白的原子级结构信息，从而快速筛选单克隆抗体，设计出更为有效、稳定且精准的疫苗。高分辨率的结构揭示了中和抗体识别的电荷表面及其结合位点。通过分析病毒蛋白结构，科研团队可以厘清哪些亚结构必须保持完整，哪些则可优化。例如，在流感疫苗的开发过程中，主要聚焦于病毒的三种表面蛋白：血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）以及基质蛋白M2。通过结构疫苗学进行抗原设计，可以开发出稳定、高效且具有跨亚型保护作用的重组抗原。

从蛋白结构到疫苗上市：成功案例

呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗是结构学设计理念在疫苗开发中取得成功的代表。目前获批的RSV疫苗以F蛋白为免疫原。早在20世纪60年代，科研人员就开始研究RSV疫苗，但由于ERD的影响，研发一度停滞。结构性或构象疫苗的提出，以及RSV F蛋白稳定结构的成功，推动了近十年RSV疫苗的重大突破。F蛋白以两种主要构象存在：融合前构象（pre-F）和融合后构象（post-F）。2013年，McLellan利用X射线晶体学确定了F蛋白的确切形状，发现F蛋白在进入细胞之前的构象如“棒棒糖”，而进入细胞后则呈现“高尔夫球台”状。研究表明，稳定的pre-F构象对产生高效主动免疫至关重要。2019年，Crank及其团队在《Science》上发表了一篇文章，介绍了在F蛋白的C末端引入两处点突变，使其形成二硫键，增强了蛋白的稳定性。基于这一成果，经过优化设计的F蛋白在CHO细胞中成功表达出稳定的融合前F蛋白三聚体亚单位疫苗DS-Cav1。

通用流感疫苗：蛋白结构研究正当时

当前，通用流感疫苗的靶点包括HA、NA以及基质蛋白M2胞外区等。血凝素（HA）是一种存在于流感病毒表面的糖蛋白，其通过与宿主细胞膜上的唾液酸受体结合，促进病毒膜与宿主细胞膜的融合。因此，HA成为流感疫苗开发的主要靶点之一。HA的顶部易发生抗原漂移，而不同亚型的HA茎部却高度保守，因此，去掉HA的顶部区域有助于产生广泛的免疫反应，常被用于通用流感疫苗的研发。神经氨酸酶（NA）作为流感病毒另一种表面糖蛋白，在病毒从宿主细胞中释放时起着至关重要的作用。NA的相对保守性及广泛的交叉反应性，使其成为抗病毒药物和通用流感疫苗开发的重要靶点。基质蛋白M2则是跨膜蛋白，在病毒侵入细胞时，承担离子通道的功能以维持细胞内的酸性环境。M2的胞外区M2e由23个氨基酸组成，在多种流感病毒变异株中表现出高度保守，因此M2e也成为了开发通用流感疫苗的热门靶点。据明尼苏达大学传染病研究和政策中心（CIDRAP）统计，截至2025年1月7日，全球已有165款通用流感疫苗处于临床前研究阶段，其中42款进入临床研究，16款、18款和8款分别进入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。但截至目前，全球尚无通用流感疫苗产品上市。随着技术的不断发展与科研人员的坚持努力，我们有理由相信，未来某一天必能开发出通用流感疫苗，从而更有效地预防流感，抵御流感大流行！

尊龙凯时疫苗开发解决方案

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